Glykogenose Typ 2 - Morbus Pompe

Glykogenose Typ 2 (Morbus Pompe, englisch auch Acid Maltase Deficiency, AMD) ist eine Speicherkrankheit, die durch einen autosomal vererbten genetischen Defekt verursacht wird. Dieser Gendefekt führt in den Lysosomen der Muskelzellen zu einer stark verminderten Aktivität des Enzyms Alpha-Glukosidase, wodurch das dort als Energiespeicher angehäufte Glykogen nicht oder nur zum Teil wieder in Glukose umgesetzt werden kann. Die Folge ist eine Anhäufung von Glykogen, was letztendlich zur Zerstörung der Muskelzellen führt. Betroffen sind vor allem Skelett- und Atemmuskulatur, bei kleinen Kindern auch das Herz. Der Krankheitsverlauf ist progressiv, aber mit individuell unterschiedlicher Geschwindigkeit. Unbehandelt führt die Krankheit bei kleinen Kindern (etwa bis zum ersten Lebensjahr) schnell zum Tod durch Atem- und Herzversagen. Bei Jugendlichen und Erwachsenen werden die Muskeln mit fortschreitender Krankheit zunehmend geschwächt, bis hin zu Rollstuhl- und/oder Beatmungspflichtigkeit. Seit 2006 ist eine Enzymersatztherapie zugelassen.

Morbus Pompe wurde nach dem niederländischen Pathologen Joannes Cassianus Pompe (1901-1945) benannt, der die Erkrankung erstmalig im Jahr 1932 beschrieb. 1963 entdeckte H.G. Hers das Fehlen der lysosomalen Alpha-Glucosidase als Ursache der Krankheit. Die Krankheit ist auch bekannt unter den Bezeichnungen Glykogenose Typ II oder Mangel an saurer Maltase (aus dem Englischen Acid Maltase Deficiency, AMD).

Ursache für die Erkrankung ist ein Gendefekt, der dazu führt, dass der Körper das Enzym Alpha-Glukosidase (oder Saure Maltase) nicht oder in zu geringer Menge produziert. Dieses Enzym hat die Aufgabe, Glykogen abzubauen. Glykogen ist eine Zuckerform, die in den Muskelzellen eingelagert wird, genauer: in den Lysosomen insbesondere der Herz- und Skelettmuskulatur. Lysosomen sind kleine Zellorganellen, die als eine Art Zwischenlager fungieren. Wenn nun in den Lysosomen zu viel Glykogen eingelagert wird, führt dies zu einer Schädigung der Zellen und damit zu einer Beeinträchtigung und Schädigung der Muskulatur. Da das Glykogen in den Lysosomen gelagert wird, spricht man auch von einer lysosomalen Speicherkrankheit.

Morbus Pompe kann in jedem Lebensalter auftreten. Treten erste Anzeichen bereits im Säuglingsalter auf, spricht man von der infantilen Verlaufsform. Bei der so genannten juvenilen/adulten Verlaufsform können die Symptome im Kindes-, Jugend- oder Erwachsenenalter in Erscheinung treten. Es gilt allgemein: Je früher Symptome zutage treten, desto schwerer ist der Verlauf der Erkrankung. Bei der schnell fortschreitenden infantilen Verlaufsform ist die Restaktivität des Enzyms saure Alpha-Glucosidase sehr gering (<1%) oder es ist keine Enzymaktivität vorhanden. Das bedeutet, dass es zu einer sehr raschen und starken Glykogeneinlagerung kommt. Bei der juvenilen Verlaufsform beträgt die Restenzymaktivität zwischen 1% und 10% und bei der adulten Verlaufsform ca. 10% bis 40%. Das bedeutet: Je geringer die Restenzymaktivität, desto schwerer ist der Krankheitsverlauf.

In Mitteleuropa geht man von einer Häufigkeit von etwa 1:100.000 Geburten aus. Das heißt, dass die Anzahl der Betroffenen in Deutschland auf ca. 800 geschätzt wird. Die Anzahl der diagnostizierten Pompe-Betroffenen in Deutschland liegt derzeit bei ca. 150.

Seit 2006 ist eine Enzymersatztherapie zugelassen. Bei dieser Therapie wird alle zwei Wochen das Medikament Myozyme™ durch Infusionen gegeben. Bei dem Medikament handelt es sich um das Enzym Alpha-Glukosidase, durch dessen verminderte oder fehlende Aktivität die Symptome der Krankheit hervorgerufen werden. In klinischen Studien wurde die Wirksamkeit vor allem bei Kindern und Jugendlichen nachgewiesen. Wissenschaftliche Einzelfallberichte und Erfahrungen von Patienten deuten darauf hin, dass bei einem goßen Teil der erwachsenen Patienten das weitere Fortschreiten der Krankheit verhindert werden kann. In individuell unterschiedlichem Maße sind auch Verbesserungen in der Symptomatik feststellbar. Aufgrund der sich häufig über einen langen Zeitraum erstreckenden Veränderungen im Verlauf der Krankheit kann es schwierig sein, therapeutische Erfolge eindeutig ("statistisch signifikant") der Enzymersatztherapie zuzuschreiben. Die Ergebnisse einer klinischen Studie zur Enzymersatztherapie bei Patienten der späten Verlaufsform (sog. LOTS-Studie) sind noch nicht veröffentlicht.

Eine weitere Therapie unter Verwendung pharmakologischer Chaperone befindet sich derzeit im klinischen Test. Prinzipiell denkbar ist auch eine Gentherapie, die sich wie auch andere therapeutische Ansätze und Weiterentwicklungen bestehender Therapien im Forschungsstadium befinden.

(Stand Februar 2009)

Das IPA/Erasmus MC Pompe Survey (im folgenden kurz als „Survey" bezeichnet) ist ein gemeinsames Projekt der International Pompe Association (IPA) und der Erasmus-Universität in Rotterdam. Seit 2002 werden im Survey (früher auch bekannt als Pompe-Questionnaire) von Pompe-Patienten Daten zum Verlauf und zur Schwere der Krankheit und zur Lebensqualität erfragt. Die Ergebnisse liefern Hinweise zur Interpretation von Symptomen und Argumente zum Einsatz der Therapie liefern und nützen damit auch den Patienten.

In einem Fragebogen werden Punkte wie Diagnose, Krankheitsverlauf, Entwicklung in der Kindheit, Mobilität, Atmungsprobleme, besondere Probleme, tägliche Aktivitäten und Betreuungsaufwand abgefragt. Weitere Fragebögen dienen der Messung von Ermüdungserscheinungen (Fatigue Severity Scale), der Fähigkeit zur Selbstversorgung, der Mobilität, dem Grad der Behinderung (Rotterdam-9-Punkte-Handicap-Skala) und der Lebensqualität (SF-36).

Derzeit nehmen mehr als 300 Pompe-Patienten aus den USA, Großbritannien, den Niederlanden, Deutschland, Frankreich, Kanada und Australien am Survey teil. Die Kontaktaufnahme und Betreuung erfolgte über die IPA bzw. die nationalen Patientenorganisationen. Nach einer Überarbeitung im Jahre 2009 steht das Survey nun auch als Online-Version und in weiteren Sprachen zur Verfügung und ist offen für die Teilnahme neuer, erwachsener Patienten mit bestätigter Diagnose. Eine Verknüpfung der Daten mit dem Pompe-Register, in dem klinische Daten erfasst werden, ist vorgesehen.

Ausgewählte Ergebnisse

Aus der Fatigue Severity Scale (FSS) ergab sich für Pompe-Patienten ein gegenüber Gesunden signifikant erhöhter Wert. Ermüdung war im gesamten klinischen Spektrum ein wichtiges Symptom, auch bei Patienten, die sonst nur geringe Beschwerden haben. Es zeigte sich, dass die FSS ein nützliches Wekzeug für die Bestimmung des Ermüdungsgrades bei Pompe-Patienten ist. [1]

Die Rotterdam Handicap Scale (RHS) dient der Feststellung von Auswirkungen der Krankheit auf das tägliche Leben. Sie bestimmt den Grad der Beteiligung am täglichen Leben mit Hilfe von9 Fragen zur Mobilität innerhalb und außerhalb der Wohnung, zur Küchenarbeit, Haushalts- und Gartenarbeiten, Freizeitaktivitäten zu Hause und außerhalb, Reisen und zu Beruf bzw. Studium. Im Mittel war bei den Pompe-Patienten der RHS-Wert deutlich verringert, wobei vor allem die Fähigkeit zur Ausübung von Beruf oder Studium reduziert ist. [2]

Eine frühe Auswertung von 54 Patienten aus den Niederlanden zeigte, dass fast 60% der erwachsenen Patienten bereits in ihrer Kindheit leichte Symptome muskulärer Beeinträchtigung aufwiesen. Bei Pompe können erste Symptome in jedem Alter auftreten, mit großer Variation bei der Reihenfolge des Auftretens von Muskel- und Atmungsbeteiligung. Folglich ist die regelmäßige Überwachung der Atemfunktion angeraten, unabhängig vom Alter des Patienten und ob er bereits Muskelsymptome aufweist oder nicht. Außerdem zeigte sich, dass die Symptome Schmerz und Ermüdung weit häufiger auftreten als bislang angenommen [3].

Folgeuntersuchungen bei der niederländischen Patientengruppe nach 1 und 2 Jahren zeigten deutlich, wie die Krankheit fortschreitet und Auswirkungen auf die Mobilität, funktionale Aktivitäten, die Atmung und die in der Rotterdam Handicap Scale abgefragten Punkte hat. [4]
Der Short Form-36 Health Survey (SF-36) misst die Lebensqualität in 8 Bereichen, u. a. physische Funktionalität, Schmerzen, Allgemeinzustand, Lebensfreude, soziales Leben und geistige Gesundheit). Pompe-Patienten weisen in den physischen Bereichen verringerte Werte auf, unterscheiden sich aber in den geistigen Bereichen nicht von der gesunden Bevölkerung, wobei es keine länderspezifischen Unterschiede gab. Die Eignung des SF-36 zur Ermittlung des zeitlichen Verlaufs von Veränderungen ist dagegen fraglich. [5]

In einer großen, internationalen Gruppe von 255 Patienten konnten einzelne Gruppen mit unterschiedlichem Alter und unterschiedlicher Krankheitsdauer betrachtet, und diese Variablen mit der Schwere der Krankheit in Verbindung gebracht werden: Die Schwere der Krankheit ist nicht abhängig vom Alter, sondern von der Krankheitsdauer. In allen Altersgruppen gab es leicht und schwer betroffene Patienten, und je früher die Krankheit auftrat, desto früher wurde der Patient rollstuhl- und beatmungspflichtig. [6]

Publikationsliste

  1. Hagemans ML, van Schie SP, Janssens AC, van Doorn PA, Reuser AJ, van der Ploeg AT. Fatigue: an important feature of late-onset Pompe disease. J Neurol 2007; 254 (7):941-52.
  2. Hagemans ML, Laforêt P, Hop WJ, Merkies IS, Van Doorn PA, Reuser AJ, Van der Ploeg AT. Impact of late-onset Pompe disease on participation in daily life activities: evaluation of the Rotterdam Handicap Scale. Neuromuscul Disord. 2007 Jul;17(7):537-43.
  3. Hagemans ML, Winkel LP, Van Doorn PA, et al. Clinical manifestation and natural course of late-onset Pompe's disease in 54 Dutch patients. Brain 2005; 128:671-677.
  4. Hagemans ML, Hop WJ, Van Doorn PA, Reuser AJ, Van der Ploeg AT. Course of disability and respiratory function in untreated late-onset Pompe disease. Neurology 2006; 66:581-583.
  5. Hagemans ML, Janssens AC, Winkel LP, et al. Late-onset Pompe disease primarily affects quality of life in physical health domains. Neurology 2004; 63:1688-1692.
  6. Hagemans ML, Winkel LP, Hop WC, Reuser AJ, Van Doorn PA, Van der Ploeg AT. Disease severity in children and adults with Pompe disease related to age and disease duration. Neurology 2005; 64:2139-2141.

Die Krankheit Morbus Pompe gehört zu den Seltenen Krankheiten. Deshalb gibt es weltweit nur wenige Informationen über den Verlauf der Erkrankung, mögliche Komplikationen und therapiebezogene Daten. Die Erfassung medizinischer Daten kann den betreuenden Ärzten und damit dem Patienten helfen, seinen individuellen Krankheitsverlauf besser einzuschätzen und seine Therapie zu optimieren.

Das Pompe-Register ist Teil eines weltweiten Programms zur Erfassung von medizinischen Erkenntnissen zu seltenen, erblichen lysosomalen Speichererkrankungen. Daten zu Morbus Gaucher (eine weitere lysosomale Speichererkrankung) werden bereits seit mehr als 13 Jahren in einem Register erfasst. Das Registerstellt heute die größte weltweite verfügbare Datenquelle einer seltenen Krankheit überhaupt dar.

Im Pompe-Register werden neben Daten zur Diagnosesicherung (Labor, Biopsien, Genetik) alle Untersuchungen wie EMG, körperliche Untersuchungen, Kernspinuntersuchungen, Symptome, Ernährung, Organvergrößerungen, Gehhilfen, Beatmungssituation und mehr durch den behandelnden Arzt bzw. die betreuende Klinik erfasst.

Derzeit sind bereits mehr als 80 Patienten in Deutschland erfasst. Die deutschen Patienten stellen 60% der europäischen Patienten und 12% der weltweit erfassten Patienten dar. Am Pompe-Register beteiligte klinische Zentren (führende Muskel- und Stoffwechselzentren) befinden sich in Mainz (übergeordnet), Berlin, Bochum, Bonn, Bremen, Freiburg, Halle, Münster, München und Rummelsberg.

Neben der Erfassung von klinischen Daten werden im IPA/Erasmus MC Pompe Survey Daten zum Krankheitsverlauf und zur Lebensqualität von Patienten erfragt. Zusammen mit den Daten des Pompe-Registers soll sich ein umfassendes Bild der Krankheit, ihres Verlaufs, der Therapie und der Auswirkungen im persönlichen Lebensumfeld ergeben.

Kurzfristig bedeutet die Teilnahme am Pompe-Register noch keinen unmittelbaren, persönlichen Nutzen. Langfristig wird es jedoch für alle Pompe Patienten wichtig sein, dass sowohl in der Klinik als auch bei den weiterbehandelnden Ärzten neben einer vollständigen und lückenlosen Dokumentation der eigenen klinischen Daten, bei Fragen zum Krankheitsverlauf oder zur weiteren Therapie Vergleichsdaten von Patienten mit ähnlichen Symptomen zur Verfügung stehen. Nur auf der Grundlage vollständiger Daten können optimale Therapieentscheidungen getroffen werden. Außerdem ist es für alle Beteiligten von Interesse, den langfristigen Krankheitsverlauf bei verschiedenen Patienten beurteilen zu können. Auch der zunehmende Kostendruck im Gesundheitswesen wird eine fundierte Argumentation gegenüber den Kostenträgern erfordern, um in einer individuellen Situation die Bewilligung und Aufrechterhaltung der Therapie verteidigen zu können.

In das Morbus Pompe Register kann jeder Patient mit bestätigter Diagnose aufgenommen werden, unabhängig davon, ob und mit welcher Therapie er behandelt wird.

Informationen zur Glykogenose Typ II - Pompe

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Neue Studie zur Verbesserung der Atemfunktion bei Patienten mit Morbus Pompe

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Aufruf zur Teilnahme an Beatmungsstudie

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